成都先导：构筑底层万亿分子库平台加速新药研发（下篇）

进军核酸药领域

今年7月16日，成都先导与成都国为生物医药有限公司 （以下简称“国为医药”）共同签署新药研发合作协议，以期针对国为医药关注的靶点发现一种全新的干扰核酸疗法。成都先导将利用其核酸药物开发平台为国为医药开发靶向特定致病基因的mRNA的小核酸新药分子。成都先导与国为医药在核酸药物发现领域的合作，这一合作印证了成都先导核酸药物研发平台的不断完善和走向转化。

图3：成都先导与国为医药在签署新药研发合作协议

对于成都先导进军核酸药物领域，李进博士表示：我们观察到，特别是新冠疫情期间，核酸药和以核酸作为分子形态为基础的疫苗开发、新药开发甚至其它领域的应用，带来明显的治疗效果，核酸药物开发的效率非常高。因此对整个制药业来说，核酸药物不仅作为治疗手段，并且作为治疗靶点受到了非常多的关注。作为在这个领域不断探索新分子空间、新治疗手段的生命技术公司，成都先导自然要关注如何将我们构建的平台和研究基础，更有效地在核酸药物领域里应用起来。

成都先导的技术基础来自于DNA编码化合物库（DEL）技术，已经实现一万亿的DNA编码化合物库，除了一万多亿的小分子库，我们在试剂合成、质控、表征方面也积累超一万亿的小核酸分子库，核酸分子库此前是为了做标志的，但亦可以转过来应用于核酸药物，成为分子的试剂合成、优化的能力。所以成都先导积累了很好的基础。

除此之外，在核酸药研发的其它领域，成都先导的技术基础也可以得到有效的应用。因此，我们希望通过这种方式围绕我们的核心技术，不仅仅是在小分子应用方面，在得到快速发展的核酸药领域也能够做出新药研发的推进工作。这样不仅为我们的合作伙伴，也为我们自己未来的新药研发管线提供创造价值的机会。

对中国创新药的几点认识

“十四五”开局之年，结合目前国内创新药快速发展的大环境，李进博士分享了对新药研发的认识以及未来趋势的看法：“最近几年中国医药行业经历着非常大的变化，这种变化与国家的政策导向相关。以前我们是仿制药大国，很多药物公司主要做仿制药。近年来国家提出科技强国、科技创新以及企业转型升级，这一系列的政策变化对生物药行业的影响非常明显。”

第一，总的趋势是围绕国家政策导向，在整个医药行业更强调创新，创造更有价值的创新药，向高质量发展的方向推进。

第二，由于国家政策导向，引起资本的大规模介入，使得早期生物医药的创新创业态势火热。另外，国家也建立了各种资本市场的通道，使生物医药公司能够在更大的资本平台上获得支持，支持自有产品和技术开发。最终，更多的创新平台、创新技术进入市场创造价值。在这样的环境下，主要是围绕如何快速地创造医疗领域需要的创新产品，给患者带来显著治疗效果、安全效果甚至治疗的可持续性等，这是结果导向。

第三，创新层次和范围是多元化的，那么药物的形态也越来越多。早期的重点是化学药，近几年除了小分子化学药物以外，各种各样的生物制药、单抗、双抗、细胞治疗、基因治疗、疫苗等，药物创新的方向变得越来越多。尤其是健康中国2030等大的指导方针和原则下，整个领域创新团队的组建可能从疾病治疗转向疾病防御，这方面也需更多同仁的努力。

第四，走向国际化。中国早期好多年都主要做仿制药，随着近几年创新药的投入和积极参与，不仅仅是创业者，包括高校和学术机构也逐渐参与进来，将他们的基础研究产业化，形成了庞大的创新浪潮，这些创新不仅走向中国，还将走向全球。

紧抓机遇：围绕两大核心 发展横向技术

在中国创新药发展的大背景下，成都先导未来的发展也将以上述四大方向发展：主要围绕国家政策导向、从患者的切实需求出发，提升创新能力不断推陈出新，打造国际化能力。

李进博士强调：“对于成都先导而言，我们在未来的发展围绕以底层基础驱动来推动小分子核酸药物的创新，注重临床前发现或优化。”

第一，强化夯实提升两大主要核心技术平台，即DNA编码小分子化合物库的设计和筛选和Vernalis公司的分子片段和三维结构信息的药物设计（FBDD/SBDD），通过不断强化两大领先技术平台，夯实成都先导的领先地位。

第二，扩大应用技术，将应用于更多的合作伙伴的新药研发项目，不断完善自有的新药项目，包括临床前项目和推动临床阶段的项目。

第三，继续扩大已经建立的全球和中国的合作伙伴，将上述几点结合不断发展。

李进博士总结道：“未来3-5年，除了围绕核心技术之外，不断注重横向技术的发展空间，例如开发蛋白降解技术，强化和优化小分子核酸药等，围绕这个平台提升竞争力。最近几年基于IT领域的AI、机器学习等也不断应用于药物发现与优化，我们也会不断吸收新的发展方向，结合我们的内部能力，把这些新技术融合在我们的分子发现、分子优化等整个技术平台上。”

最后，李进博士展望了成都先导未来3-5年的发展规划：

第一，继续夯实、完善、提升、强化新药发现与优化平台，不断深化和提升两大基础平台；同时横向发展开发一些新的技术应用，比如强化蛋白质降解、小分子核酸药技术，围绕上述平台提升竞争力、有效率。

第二，建立越来越完善的质量价值观和自主研发药物的管线，包括临床前、临床后、临床阶段。

第三，不断扩大全球合作伙伴。成都先导现有200余家合作伙伴，希望未来3-5年能够翻翻甚至更多，构建覆盖面更宽、更深厚的业务合作伙伴基础。

第四，作为上市公司，成都先导要加强资本对接能力，把资本用好，来促进企业更快更高效的发展。

参考知识：DEL+ FBDD+ SBDD

2013 年，葛兰素史克开启可溶性环氧化物水解酶抑制剂 GSK2256294 首次临床试验研究，这也是首个由DNA编码化合物技术发现并进入临床试验的小分子化合物。随后，DNA 编码化合物技术逐渐成为新药筛选的焦点之一。

图4：DNA 编码化合物技术筛选原理

DNA 编码化合物技术筛选的原理和优势是什么？“很多疾病的靶点是蛋白，我们要做的是针对这个靶点找到一个新的分子来和它产生作用。假设一个化合物分子有 A、B、C 三个部分，这三个部分形成一个三维结构。用 DNA 序列将不同的分子打上‘标签’，再把这些标记后的分子与靶点进行混合，能与靶点匹配的分子就是我们要筛选的分子，通过读取 DNA 序列信息就能找到它们，这就是 DNA 编码化合物技术的筛选方式。DNA 编码化合物技术在分子的设计上是一般没有目的性的，所以可以进行大规模的化合物筛选。相较于传统高通量筛选技术是从几百万种不同的分子形状和属性中进行筛选，DNA 编码化合物技术可以从几千亿甚至上万亿的分子中进行筛选。选择范围变宽，但筛选成本和时间并没有增加，这本身就是一种进步。”

DEL筛选技术有两个优势：

第一，把以前难成药的靶点变成可成药的靶点，这意味着一些以前没有办法治疗的疾病可能有新的治疗机会。

第二，对于传统成药的靶点，这项技术可能会在更短的时间内更高效的找到新的分子，推动新药进入临床。我们 3-6 个月就能完成筛选，而传统筛选技术可能需要 9-18 个月。”

此外，DNA 编码化合物库技术还可以做一定程度的分子优化。

基于分子片段和结构的筛选方法（FBDD/SBDD）与 DNA 编码化合物技术 (DEL) 原理恰恰相反。DNA 编码化合物技术筛选的是一个完整的分子，但基于分子片段或结构的筛选方式利用的是分子的某一个片段或结构来进行筛选。靶点上有‘结合口袋’，空间上是一个凹凸的形状，像一个一个洞。利用 DNA 编码化合物技术筛选时，一整个分子与‘结合口袋’完全匹配才能结合在一起；而利用基于分子片段或结构的技术进行筛选时，只需要分子的一部分与‘结合口袋’能匹配就可以。当筛选出可以与靶点结合的分子片段时，可以在此片段基础上增加结构，一步一步延伸最终形成一个可以与靶点完全匹配的完整分子。”

“DNA 编码化合物库是先把各种可以想象的形状都准备好，让这些不同形状一个个去匹配靶点，这样筛选出来的分子与靶点的亲和力会更高一些。但即使我们做到几千亿、上万亿的分子，它仍然代表不了所有可以穷尽的分子形状和空间形态。在这种情况下，从基础的小切块甚至是分子片段做起，再一步步累积成适合的分子，也是另一种方法。”

“从药物发现角度来看，这三种技术都是互补的。针对一个靶点，如果通过 DNA 编码化合物技术筛选了整个库之后依旧没找到适合的分子，可以通过分子片段或结构再去寻找可以和这个靶点结合的片段或结构，在此基础上进行延伸，并重建一个库，快速找到更好的分子。”

“从分子优化的角度来看，这三种技术也是互补的。基于分子片段和结构的筛选方式必须要获得结构化信息，就是这个分子片段是如何与靶点结合在一起的。这个信息对于下游的优化起到了非常强的指导作用，能帮助更好地设计下一代分子。”

岛津企业管理（中国）有限公司作为成都先导药物开发股份有限公司全方位的战略合作伙伴，目前已与成都先导在核酸化学合成的质量及表征方面开展了系列合作，我们期待在此基础上，不断巩固和完善双方的合作成果，让此技术服务于更广阔的客户。

核酸药物研发平台（部分）