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*本文内容来源于英国Biopharma技术有限责任公司研发总监Kevin Ward博士
样品配方的关键温度
在进入冻干工艺的开发前，对配方的深入研究是极有必要的。研发人员必须保证配方中的活性成分在整个冻干周期中都能保持稳定，来保证得到的产品有着良好的外观和性能。
有着不良产品外观的产品在冻干过程中可能遭遇了软化甚至塌陷，因为这些样品超过了它们的“关键温度”！
样品配方的关键温度指的是：
对于有晶体结构的样品，指的是共晶点（Teu）；
对于非晶体型样品，指的是塌陷温度（Tc）；
对于混合体系的样品，关键温度则低于上面所指的两种温度。
在进入冻干工艺的开发前，有必要对该配方的关键温度进行分析。目前使用的方法主要有：
共晶点：热分析（DSC）或阻抗分析（Zsinφ）
塌陷温度：冻干显微镜（FDM）
冻干显微镜的应用
在使用这些分析仪器进行配方分析时，除了关注以上所述的关键温度以外，还可以利用这些仪器进行更多的分析，本文针对冻干显微镜在其中的应用进行详细说明。
▲（左图）Biopharma公司最新一代冻干显微镜Lyostat5
（右图）冻干显微镜的进样方法
冻干显微镜搭载了真空泵，真空计和冷冻台，作为“微型冻干机”，可以在2uL的规模上模拟样品在冻干机中的冷冻和干燥过程，在90min内就可以分析出样品的塌陷温度（Tc）。
▲ 在Lyostat5上观测样品的干燥界面
在冻干显微镜中进行冷冻干燥，通过摄像机可以观察到样品干燥界面的推移。当温度上升到超过塌陷温度（Tc）时，可以看到样品结构的消失，当再次进行降温后可以重新看到保有结构的干燥界面，借此可以对一个样品进行重复实验以提高测量准确性。
▲（左图）温度超过塌陷温度Tc后样品结构消失
（右图）再次降温冷冻后观察到新的干燥结构
对于某些配方，溶质有可能会聚集于液体表面导致起皮（Crust formulation），这样的配方容易阻碍冷冻干燥的进程。起皮现象也可以通过冻干显微镜进行观察，根据程度判断是否会影响后续的冻干工艺开发。
▲（左图）用Lyostat5观察到样品溶质高浓度集中于边缘处
（右图）边缘破开后冷冻干燥过程得以继续，由于温度过高样品结构丧失
▲（左图）结晶现象不明显
（右图）在-10℃继续维持10min后结晶开始增加
不仅仅是提供塌陷温度
综上所述，冻干显微镜除了能够非常经济便利地提供塌陷温度（Tc）外，能额外分析出样品是否起皮以及退火相关的信息。另外，Biopharma最新一代冻干显微镜Lyostat5还可以使用DSC模块替换掉冷冻台部分，使显微镜作为DSC进行使用，从而测定另一个关键的温度共晶点（Teu）。
在将样品放入冻干机进行研发之前，获取该样品配方的相关信息对研发的效率至关重要。
相比“Trial and Error”模式，基于科学方法得出的数据进行开发显得更加有的放矢，对配方特性更全面的掌握，也能更好的避免后续潜在问题的出现。
使用冻干显微镜等分析设备在工艺开发前期的重要性不言而喻。
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