让“车王舒马赫恢复意识”的干细胞治疗，真能承载人类健康的“终极梦想”？

　　来 源丨21世纪经济报道（ID：jjbd21）

　　作 者丨朱萍

　　编 辑丨徐旭

　　图 源丨新华社

　　“干细胞将刘若英的膝关节治疗好了”，“干细胞让车王舒马赫恢复意识”……对于干细胞治疗，社会上有无数种传说，在医疗、保健、美容等领域，还被一些人宣称为“无所不能的神药或疗法”。

　　实际上，自被发现那天起，干细胞就寄托着人类健康的“终极梦想”，这主要由干细胞本身功能决定。

　　近日，爱姆斯坦生物科技有限公司联合创始人、首席技术官王小方博士在接受21世纪经济报道记者专访时也描述了干细胞治疗的前景：“未来干细胞可以修饰特定的表达蛋白、某些基因，肝脏出问题了，可以通过干细胞换置一个更年轻更健康的肝脏；除了比较复杂的脑神经外，理论上都可以通过干细胞解决。”

　　不久前，世界知名药企福泰制药（Vertex）发布了关于同种异体干细胞疗法VX-880治疗I型糖尿病的最新临床试验数据，首次证明干细胞疗法可以恢复1型糖尿病患者的胰岛细胞功能。而爱姆斯坦在研原创干细胞新药IMS001（T-MSC），作为全球首款可静脉滴注的胚胎干细胞来源的针对多发性硬化（MS）的干细胞新药Ⅰ期临床试验受试者也正式入组。

　　医学界在不断探索研究干细胞研究的同时，一些商家也以此为噱头赚钱，“10万元一针干细胞注射”泛滥于某些医院、诊所、美容院。部分从事干细胞研究的企业也以干细胞在医美领域的应用产品作为突破点来创收。

　　对此，王小方向21世纪经济报道记者指出，国家明令禁止采用干细胞作为化妆品原料进行市场开发或者应用的，若用于医美项目则需要按药物进行临床三期试验，而且目前临床批准的干细胞治疗产品还不是很多，技术也仍在不断的完善当中。“行业刚刚处于起步阶段，各国政府也在调控鼓励。作为一个比较新兴的行业，还有很长的路要走。现在是一个非常早期阶段，但需要企业有新的、比原来更好的技术。”

　　“终极梦想”

　　干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞群体，主要来源于脐带血、骨髓、外周血、胚胎及牙髓等，可以进一步分化成为多种类型的细胞，构成机体各种复杂的组织和器官。

　　王小方向21世纪经济报道记者介绍称，干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞（包括间充质干细胞、脂肪干细胞、造血干细胞等），前者是全能干细胞，理论上可以分化为所有细胞，后者是多能干细胞，只能分化成中胚层细胞，如骨、软骨、脂肪。胚胎干细胞可以无限传代，而后者可以传有限代数。

　　成体干细胞，即存在于一种已经分化组织中的未分化细胞，较为容易获取，不存在伦理问题，也不存在组织相容性，理论上致瘤风险很低。但成体干细胞的分离和体外培养目前尚未全部解决，在一些遗传缺陷疾病中，遗传错误可能会出现在病人中。

　　王小方指出，成体来源的间充质干细胞，现在在国外的发展遇到了瓶颈，因为这类细胞来源不稳定，在体外大规模的扩增量产达不到要求，但也还有一定的应用空间，即自体干细胞治疗部分。“所以最新的趋势都是用全能干细胞，包括胚胎干细胞、诱导性多能干细胞、核移植干细胞，这些细胞最大的特点是可以在体外无限扩增，具有分化为几乎人体内全部的组织和细胞的潜能。”

　　据了解，从1968年，造血干细胞被应用于第一例骨髓移植手术开始，干细胞医疗技术应用便开始快速发展，1998年，美国科学家发现了可以分离、在体外培养的人类胚胎干细胞，胚胎干细胞来源于早期胚胎，具有很强的增值能力、分化能力，但是面临着一系列伦理问题。

　　1999年，干细胞疗法因其光明治疗前景被Science列为当年十大科学成就之首，随后在2006年，日本京都大学教授山中伸弥首次通过基因技术得到了诱导性多能干细胞，避开了伦理问题，并因此获得了诺贝尔奖。

　　王小方向21世纪经济报道记者指出，相较于传统药物哪坏修哪，干细胞治疗实际上是以旧换新。“将来跟组织工程结合，可以做出人工器官，实际上对整个的再生医学的理念、对治疗都是颠覆性的。”

　　王小方进一步介绍称，目前不少大规模临床试验表明，干细胞的整体的安全性要比传统的化学药物抗体药物实际上要高很多，它是跟自己的生物组织比较相融的一一种治疗方式，所以整体来看安全性要比传统的药物要好很多。

　　“干细胞的副作用要比传统药少很多。主要关注有没有致瘤性，目前看，不论是自体干细胞还是异体干细胞治疗，致瘤性是非常低的，到目前为止还没看到相关的报道。另外还需要关注有没有急性的免疫反应或者其他的一些安全隐患。”王小方向21世纪经济报道记者表示。

　　深蓝的海

　　随着干细胞治疗技术的进步，干细胞未来几乎可以在人类所有重大疾病中发挥作用。王小方指出，干细胞治疗通过细胞能够分化出所有想要的器官组织，将是治疗疾病方式的革命性创新。其市场潜能也被认为是一片待深开发的蓝海。

　　干细胞医疗产业链的发展涉及干细胞存储、干细胞药物开发、干细胞治疗，未来三个方向的发展空间均巨大。

　　有报道称，全球未来干细胞市场将达到4000亿美元。2001年全球干细胞市场规模约3.3亿美元，2004年近10亿美元，2007年近20亿美元，2014年已达2500亿美元。据2014国际细胞治疗研讨会上专家预测，预计到2020年全球干细胞产业规模将达到4000亿美元。

　　另据QYResearch的研究数据，2020-2026年，中国干细胞医疗产业市场规模复合增长率约为15%，未来几年，中国干细胞医疗产业市场规模在全球市场规模中的占比将进一步上涨。前瞻保守估计，到2026年，中国干细胞医疗产业市场规模将达到325亿元。

　　浙商证券研究所也分析称：2009年，我国干细胞产业收入约为20亿元，2015年已达300亿元，年复合增长率超过50%。在宽松监管与市场客观需求等五大因素的驱动下，市场将呈几何级的增长，预测到2020年，行业市场规模将达到2300亿元左右。未来几年行业还将快速发展，市场需求大，前景广阔。

　　虽然市场需求量巨大，但截至目前极少有干细胞药物完成三期临床试验，据报道在全世界范围内，主要聚焦于骨科康复、溃疡、移植物抗宿主病等少量适应症。

　　如美国生物学家、间充质干细胞的命名者亦被誉为“间充质干细胞之父”的阿诺德·卡普兰创立了全球第一家间充质干细胞公司Osiris Therapeutics。距离他命名这类干细胞的21年后，在2012年，该公司的一种相关药品在加拿大获批上市，适应症为移植物抗宿主病。

　　除了上述适应症外，很多企业也还在其他领域布局。如不久前，Vertex公布了VX-880（干细胞衍生的全分化胰岛细胞替代疗法）I/II期临床试验中首例1型糖尿病患者的第90天阳性数据。在接受VX-880治疗的第90天，患者的胰岛素生成恢复，每日胰岛素需求量减少91％，同时血糖控制得到显著改善，耐受性良好。这是首次证明干细胞疗法可以恢复1型糖尿病患者的胰岛细胞功能。

　　而爱姆斯坦也在炎症性肠病、脑梗、帕金森、红斑狼疮、糖尿病等主要方面与一些国内科研机构、临床、医院、院校等都在合作做这方面的研究，王小方向21世纪经济报道记者表示，爱姆斯坦未来会有很多管线推进，会针对人类150多种自身免疫病选择更合适的一些适应症来进行试验。

　　目前，多发性硬化研究是爱姆斯坦进展最快的。之所以先选择多发性硬化为突破口，王小方解释称，该病在中国是罕见病，但在全球实际上大概有500多万患者，美国有100多万患者。“我在留学的时候，美国大学研究机构里，很多实验室都在研究这个病。我们也一直在研究，包括机理、治疗模式。”

　　据了解，王小方是爱姆斯坦创始股东，也是爱姆斯坦公司的首席技术官、T-MSC技术首席科学家，也是T-MSC技术关键发明人，目前该技术取得发明专利12项。北京大学医学院本硕；德克萨斯大学休斯顿健康科学中心免疫学博士；耶鲁大学、康涅狄格大学博士后。

　　王小方师从徐仁和教授，徐仁和的胚胎干细胞无血清培养技术已成为业界主流技术，也是人体胚胎干细胞之父James Thomson研究机构的最早期研究人员，拥有核心发明专利10余项，发表论文80余篇，获引用7000多次。徐仁和现为澳门大学健康科学学院副院长、杰出教授，曾任康涅狄格大学教授、干细胞中心主任。

　　“多发性硬化目前没有特别有效的治疗手段，都是一些对症治疗，只能缓解病情，延缓发病频率。患者最后都是不断的进展恶化，然后到丧失生活能力。做动物试验的时候，我们发现我们自主研发的T-MSC细胞比以前常用的一些MSC的效果要好很多，T-MSC间充质干细胞可能在临床上对这个病有一个更好的疗效。”王小方介绍说。

　　“以前的一些药基本上都是针对一个、两个靶点的设计，作为对症的治疗，而且还有很多副作用。干细胞治疗有多种机理同时作用，并有长期诱导免疫耐受的功能。多发性硬化是自身免疫病，自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。如果能重新训练免疫系统，让免疫耐受淋巴细胞停止对自身蛋白和抗原攻击，就可以预防这个病再次复发。”王小方进一步介绍称。

　　据了解，上述多发性硬化干细胞治疗目前在国外处于一期临床，需要2年左右时间完成；二期临床也大概需要2年左右，三期临床差不多2至3年。在美国，因为它不是罕见病，所以要三期临床做全了才能上市。美国大概需要五六年时间。

　　在中国，爱姆斯坦也与中国药品审评中心开了Pre IND(新药注册申请)会议，预计明年初能完成全部材料的准备工作，然后进行正式的IND提交，若进展顺利在2022年二季度应该能进入中国IND。在中国多发性硬化算是罕见病，有绿色通道，大概4年左右的时间有上市的希望。

　　两条路径

　　实际上，干细胞治疗的监管在很长一段时间内存在争议，即是作为一种疗法，还是一种药物？

　　在这争论的过程中，在很多国家，干细胞被一些企业宣传为“无所不能的神药或疗法”，涉及疾病治疗、保健、美容等多个领域。

　　此前，较长一段时间内， “干细胞是医疗手段而不是药物”的监管思想占主导，美容机构 “10万元一针干细胞美颜针”，全国各地的干细胞库、各类医院也纷纷推出了自己的干细胞临床治疗服务，鼓吹干细胞治疗能治好癌症、糖尿病、肝炎等 “疑难杂症”。

　　2012年，全国政协委员、辽宁省糖尿病治疗中心院长冯世良在全国两会的提案中，引用一首打油诗来描绘干细胞行业的管理问题：“科技部门奋力抢跑‘鼓励干’，卫生部门紧闭双眼‘不让干’，药监部门眼盯美国‘看着干’，学者专家崇尚信仰‘大胆干’，企业老板趋利避害‘晕着干’，医疗机构追名逐利‘偷着干’，美容机构胡说八道‘忽悠干’，数万患者被做白鼠‘花钱干’。”

　　2012年4月，《自然》也刊文描述了在中国的干细胞乱象，指出有几家公司“在网站上宣传帕金森病、糖尿病和自闭症等严重疾病的治疗方法，并吸引了成千上万来自海外的医疗游客”。

　　为此，当时的国家卫生部和药监总局对干细胞药物研发由规范整顿变为全面叫停，2004-2012年间药监局受理的10项干细胞新药注册申请全部被清零，后续也有多个规范化文件起草发布。

　　如2015年我国首个针对干细胞临床研究进行管理的规范性文件《关于开展干细胞临床研究机构备案工作的通知》发布；2017年底，《细胞制品研究与评价技术指导原则（试行）》出台，重新启动了细胞治疗产品的研究和注册申请。这也被业内解读为细胞治疗政策上的转折点。2018年6月，国内首个“人牙髓间充质干细胞注射液”新药注册申请也获受理。

　　2020年科技部发布了《科技部关于发布国家重点研发计划“干细胞及转化研究”等重点专项2020年度项目申报指南的通知》，全国拨总经费达2.40亿元。与此同时，国家药品监督管理局药品审评中心组织起草了《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，以期为药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究者提供更具针对性的建议和指南。

　　王小方向21世纪经济报道记者指出，目前国家政策都利好干细胞治疗企业，尤其是近两年，临床路径越来越规范，在我国明确干细胞按药品、技术管理的“双轨制”监管。企业的干细胞制剂鼓励按药品申报，由国家药监局监管；医疗机构主导的生物医学新技术，即医院制剂可按医疗技术进行管理，由卫健委监管。

　　王小方分析称，中国监管方式实际是结合了国际市场上两大方法，一方面按照美国的“严管”形式，即需要做临床1、2、3期试验，按药来规管；日本、澳大利亚、英国等国家可以按医疗技术，即不需要一个中央政府监管部门的审批，仅通过医院的伦理委员会就能够审批然后能更快的进行临床试验。

　　“中国吸取了两条途径的优势，即新药审批和临床备案。”王小方认为，国家药监局及国家卫健委在具体项目的把控上，在风险可控的情况下尽量鼓励创新，这样会更快地推动整个产业的发展。

　　让王小方欣慰的是，我国也非常注重干细胞领域的知识产权保护。这实际也是保护创新的关键所在。

　　2018年，国家知识产权局发布《知识产权重点支持产业目录（2018年本）》，将干细胞与再生医学、免疫治疗、细胞治疗等明确列为国家重点发展和亟需知识产权支持的重点产业之一。

　　同时，王小方也指出，干细胞主要的知识产权保护，是整个细胞生产及技术开发的过程。相较于抗体的靶点、基因不受专利保护，很难在知识产权上形成壁垒，干细胞生产则有很多技术壁垒，一旦做出一个新的技术来，其他企业想复制并不容易。

　　不过，虽然干细胞治疗未来可期、国家政策利好，但由于药物研发周期长，很多资本望而却步，而是选择投一些比较晚期的项目，能够尽快见到效益的项目。

　　对此，王小方向21世纪经济报道记者介绍称，在国外，大部分的这种做早期药物开发的企业都要通过上市来不断筹到资金，供后续的研发。国外做过统计，虽然早期药物开发有失败风险，但天使投资或早期项目投资人的收益，实际总体收益率要比晚期投资的收益率还要高。

　　“虽然包括干细胞治疗在内的创新药需要很长的时间来上市批准，但按照国际惯例，早期项目商业化也有多种渠道都可以去做。如在不同的开发过程，可以通过上市融资，获得一个合理的估值，即在资本市场筹集资金进行研发开展临床试验；创新型药企也可以与一些传统的药企进行合作，进行多个管线的开发，从而获得早期里程碑付款的方式，来获得一定的营收支持后续发展，加快药物的推进。”王小方向21世纪经济报道记者表示，希望中国的投资机构能对创新型技术加大投入。

　　本期编辑 刘巷 实习生 张可

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