生物医药“黄金时代”：中国新药研发从模仿创新走向原始创新还有哪些挑战？

21世纪经济报道记者 魏笑 深圳报道 “生物医药进入了一个黄金时代。”日前，在第十二届中国（泰州）国际医药博览会上，中国科学院上海药物研究所所长李佳对21世纪经济报道等表示，全球在研新药项目数年均增长率达4.76%，新靶标药物、抗体药物、ADC药物、新型疫苗等创新药物和新疗法不断推出。

“中国的自然科学，包括化学、生物学、药物学的进展已经到了产出时刻，20到30年之内，中国一定会出现自己的大药厂，六千家的本土药企，还有很多海归建立了biotech，每一个都有可能。”李佳称。

李佳指出，创新药物是制药企业永恒的主题，只有创新药物才能获得高利润，才能负担企业真正的创新开发，从而提升市场竞争力。当前，我国新药研究已发展到模仿创新阶段，并向原始创新阶段迈进，也面临着新的机遇和挑战。

我国生物医药产业面临的挑战

李佳指出，目前，生物医药产业面临着很大的创新压力。首先，新药研发面临费用越来越高。据Tufts Center数据，研发一个新药平均所需费用2001年为8.02亿美元，2014年为26亿，世界12大制药公司花费更高。

其次，研发周期越来越长。原创新药多需进行概念证实和更大规模临床研究，需10年以上时间。

另外，新药研发的失败率高达95%，而且往往难以早期预判，每年有多起重大临床3期项目遭遇失败，此外，成功上市的新药也不一定是“重磅炸弹”。

李佳还指出，新药研发还面临着疗效下滑，峰值销售额减少，黄金销售期缩短等压力，整个行业都充满对未来新药发展的担忧。因此，新药的研发体系可能要进行新的改革，否则，即使是目前最大的公司也很难承担新药研发的费用。

在创新能力方面，李佳指出，目前我国创新能力薄弱，仿制药达95%，上市新药me-too药物居多，原创药物寥寥无几。

究竟如何能够真正的从模仿创新向原始创新跨越？李佳表示，新药研发主要包括新靶标发现、药物发现、药物开发阶段，但我国处于中间强、两端弱的局面，即基础研究与新药发现、新药研发与市场转化之间存在缺口。“在生命科学和医学领域，尽管我们有一百多篇文章，但这些新的研究成果并没有向市场转化；此外，我们真正从临床走进市场并盈利的也很少，且我国产品国际竞争力不强，这是两个最大的问题。”

目前所有用于药物研发的新的概念、方法、技术等没有一个来自于中国，原创的技术理念在中国更加凤毛麟角，因此，李佳认为可以组合中国力量，从国家的角度参与国际竞争。

“例如我们药物所曾向国家发改委提议，建立一个药物靶标的大科学设施，在‘十四五’里被推荐成为战略储备的项目。我们希望通过真正的药物靶标开放式平台，能让公司、科研院所、医院等发现的好靶标，在这里直接产生可能的侯选药物，然后用药物证明靶标，促进药物和基础研究一体化。”

另外，后端缺乏一些真正的公共孵化器。“其实目前很多国内园区主要以招商为主，并不是真正的孵化，真正的孵化需要把握药物内在的科学理念。我们认为未来有可能形成这样一种模式，即上海药物研究所等类似机构可与地方政府合作，建立真正的新药研发的公共平台与产业孵化器，整合新药研发各链条上的平台，推动相关项目落地及发展，促进制药企业提升企业的能力，同时投资人也可以进行投资。”

实际上，我国靶点扎堆重复，资源浪费，导致竞争非常激烈。目前全球有154个PD-1产品在研，其中85个由中国企业研发或合作开发，占比达55%。国内关于PD-1/PD-L1临床试验登记数量累计有657条，涉及企业150余家，其中已有183条处于3期临床阶段，产品差异化不明显，靶点大多相同，重复过度研究。

创新药在上市之后还面临市场准入的挑战，我国准入模式已转向产品和价格优势导向，价格是医保准入的关键，但对于企业来说就意味着以价换量，产品有优势、临床有优势、价格有优势的药品更有准入竞争力。2020年国家医保谈判中，同质化严重的PD-1产品平均降价78%。未来创新药生命周期的长短将取决于其创新突破、临床差异化、医保资格、市场独占期和成本控制。

有哪些机遇？

在资金方面，尽管新药研发面临费用越来越高，研发周期越来越长，但由于科创板允许未盈利的公司上市，给创新药企业拓宽融资通道，推进药品研发。

在政策方面，近年来，国务院以及国家卫健委、药监局等先后发布多项鼓励创新相关文件，包括加速创新药审评审批、加入ICH推进临床结果国际互认、医保目录谈判和动态调整、加速创新药上市即进入医保等。

在创新能力方面，尽管目前我国创新能力薄弱，为补强研发管线，药企更加注重开放式创新和研发合作网络及联盟，进行协同创新，不断增加外包服务，与中小企业、学术界的合作越来越频繁。

例如License in能快速整合外部协同或互补资源，为研发管线添翼的渠道；而License out打开海外市场，彰显企业自身创新实力。

另外，整个生物医药行业分工越来越精细化，例如CXO覆盖药物发现至最终商业化生产的各个环节，可以帮助缩短新药研究开发的时间，控制研发成本、降低风险。药明康德、康龙化成、泰格医药、凯莱英等本土CXO公司已具备直接参与国际竞争的较强实力，全方位助力创新药研发。

李佳认为，目前生物医药产业处于难得的机遇期，具体表现在，第一，以新靶标发现、新生物标志物发现、新分子实体发现，组合药物研究和快捷成药性研究五大科技为核心的原创新药研发大变革正在深入发展。“我们认为标志性的进展正在开始，而且可以在弯道里考虑超车。”第二，未来5-10年，将迎来全球的制药工业重组和转型升级的重要战略机遇。

此外，生物医药不仅在于新药创制，还将带动转化医学、再生医学、智能医疗、新材料等全方位的变革。“目前国际上所有的高新技术都在向生物医药方向结合，生命组学、疾病组学、基因编辑，还有化学、物理学、信息科学、材料科学，全部都向生物医药集中，因此，其认为生物医药的发展不仅仅是制药，也代表着全方位的变革。”

在新药研发方面，李佳认为有四个趋势，一是更加注重靶标的有效性，二是更加注重疗效的可预测性，三是更加注重药物的成药性，四是更加倡导研发的便捷性。

“目前新药研发理念已发生变化。原来我们都在追求重磅炸弹的药物，希望一个药能够治疗所有疾病，但是后来发现不可能，例如胃癌就有几十种分型，一种药物只能对某些分型有效，所以现在的药物研发已经转为精确制导型的药物研发。”

已进入“黄金时代”

李佳指出，全球在研新药项目数从2001年的5995个增长至2014年的11622个，年均增长率达4.76%；新靶标药物、抗体药物、ADC药物、新型疫苗等创新药物和新疗法不断推出。

例如，在细胞治疗方面，CAR-T疗法是目前成熟度最高的细胞疗法，主要用于治疗血液瘤。海外已有5款CAR-T疗法获批上市，复星凯特的CD19自体CAR-T于2021年6月获批上市，系国内首款获批CAR-T疗法。未来CAR-T疗法将围绕着扩大靶点及适应症、提高肿瘤靶标特异性识别能力等方向持续升级，包括通过新靶点探索实体瘤治疗、通过双靶点设计解决肿瘤复发耐药等技术方向；另一方面，高效率、低成本的基因转导也是CAR-T疗法重要的发展方向。

基因治疗也是未来重要发展方向，使用合适的载体高效、安全地转导基因，并且进行低成本的大规模生产是目前基因疗法的主要技术难点。腺相关病毒载体（AAV）是目前最常用的病毒载体，但仍存在容量较小、预存免疫等不足，未来将通过载体工程持续改进AAV载体，即通过基因表达盒工程和衣壳工程提高AAV载体的转导效率和安全性。

李佳认为生物医药已经到了黄金时代。“中国的自然科学，包括化学、生物学、药物学的进展已经到了产出的时刻，20到30年之内，中国一定会出现自己的大药厂，六千家的本土药企，还有很多海归建立了biotech，每一个都有可能。”

“目前都期待着转型，从重生产向重研发转型，从重基础向重转化转型，以及从重模仿创新向重原始创新。”但李佳也表示，真正要做原始创新肯定会花更多的时间和心力，因此要有耐心，包括企业、地方政府以及投资者，否则玩不下去。