生物医药观察第29期|传奇生物成功闯关欧美，国产创新药出海迎里程碑

作者 | 雷映

编辑 | 孙一鸣

市场表现

上个月（3月1日—3月31日），沪深300指数下跌7.84%，A股医药生物行业指数（申万一级）上涨0.87%，跑赢沪深300指数8.71个百分点。其中，医药商业、中药、医疗服务、化学制药、生物医药、医疗器械六个申万二级子行业月涨幅分别为11.28%、4.75%、1.1%、0.66%、-0、73%、-3.75%，虽然以沪深300为指征的大盘受国内外宏观形势、资金情绪等影响持续深跌，医药板块仍延续春节后的持续微弱反弹，除医疗器械跌幅较深，以医药商业、中药等低估值板块领涨行业指数，带动医药生物板块在3月份微涨。

截至2022年3月31日，医药生物行业指数的年跌幅为10.79%，跑赢沪深300指数3.74个百分点，从二级子行业看，医药商业、中药、化学制药、医疗器械、生物医药、医疗服务六个子行业的年涨幅分别为-0.02%、-7.49%、-9.38%、-12.79%、-12.8%、-14.13%，在124个申万二级行业中分别排名第16、36、43、58、59、64。

2022年3月，A股生物医药行业中，剔除新股，涨幅前三分别为莱茵生物（59.14%）、复星医药（25.78%）、君实生物-U（21.1%）；跌幅前三分别为派林生物（-25.02%）、康华生物（-24.85%）、华兰生物（-20.97%）。

政策及行业要闻

【卫健委发布《关于印发新冠病毒抗原检测应用方案（试行）的通知》】3 月 11 日，国家卫健委官网发布《关于印发新冠病毒抗原检测应用方案（试行）的通知》（以下简称“《方案》”）和配套的《基层医疗卫生机构新冠病毒抗原检测基本操作流程》、《新冠病毒抗原自测基本要求及流程》。《方案》提出，根据疫情防控需要，为了进一步优化新冠病毒检测策略，在核酸检测基础上，增加抗原检测作为补充。社区居民有自我检测需求的，可通过零售药店、网络销售平台等渠道，自行购买抗原检测试剂进行自测。

根据《方案》，适用新冠抗原检测的人群主要包括到基层医疗卫生机构就诊，伴有呼吸道、发热等症状且出现症状 5 天以内的人员；隔离观察人员，包括居家隔离观察、密接和次密接、入境隔离观察、封控区和管控区内的人员；有抗原自我检测需求的社区居民。处于居家隔离期的人员，属于新冠抗原检测的强制使用者，需要在隔离期的前 5 天，每天进行一次抗原自测。（卫健委官网）

【《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版） 》发布】3 月 16 日，国家卫生健康委和国家中医药管理局组织专家对《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版 修订版）》进行了修订，形成了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版） 》。新版诊疗方案是在认真研究德尔塔、奥密克戎等变异毒株传播特点和病例特征，深入分析相关研究成果的基础上形成的，旨在指导新冠肺炎医疗救治工作，切实提高规范化、同质化诊疗水平。本次标准修订，还纳入了两种特异性抗新冠病毒药物，即 PF-07321332/利托那韦片（Paxlovid）和国产单克隆抗体（安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液）。（卫健委官网）

【疫苗国家监管体系评估工作推进会议召开】3月14日，国家药监局召开迎接世界卫生组织疫苗国家监管体系（NRA）评估工作推进会议，总结前期工作情况，深入分析当前形势，部署迎接正式评估相关工作。会议指出，2021年，疫苗NRA评估的各项准备工作全面展开，取得较好效果。在国家药监局统一指挥下，各部门、各省局稳步推进相关准备工作，顺利完成世卫组织远程中期评估。会议要求，要持续完善疫苗检查质量管理体系，确保疫苗监管体系的一致性；要关注跨部门、跨地区的共同协作；要持续加强信息公开；要做好各板块关联亚指标的协调一致。针对当前工作中存在的问题和挑战，要认真分析原因，推进整改完善，既要确保顺利通过正式评估，更要立足长远，为不断推进我国疫苗监管体系和监管能力现代化夯实基础。（中国药闻）

【传奇生物自主研发Carvykti细胞疗法获FDA批准】3月2日，FDA批准了由传奇生物自主研发的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法西达基奥仑赛（商品名：Carvykti）。该药物用于治疗既往接受过4种或4种以上治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者。Carvykti是一款具有2种靶向B细胞成熟抗原单域抗体的CAR-T细胞疗法，是首个国内自主研发在海外获批上市的细胞疗法，同时也是全球第二个批准用于治疗血癌的 CAR -T 疗法。2021年，百时美施贵宝的多发性骨髓瘤 CAR -T 细胞疗法 Abecma 获得FDA批准。（生物经纬）

【多家中国创新药公司被列入美HFCAA暂定清单】3月8日，美国证监会（SEC）将5家公司列入《外国公司问责法》（简称HFCAA）的暂定清单，包括百济神州、再鼎医药、和黄医药、百胜中国、盛美半导体。不过在3月29日前，这5家公司可以提供证据申请从该名单中清除。

SEC官网显示，2020年12月18日，《外国公司问责法》（“HFCAA”）正式成为法律。该法案对外国公司在美上市提出额外的信息披露要求，适用于所有在美上市的外国公司，但大部分人认为其主要针对在美上市的中概股公司。贸易摩擦延伸到了医药领域，中国创新药未来的国际化可能还会面临各种问题。目前这5家企业只是被列入暂定名单，仍有希望在3月29日前能提供证据申请从该名单中清除。（生物药大时代）

【FDA拒批信达生物PD-1抑制剂产品信迪利单抗】3月24日，礼来公司宣布，美国FDA目前无法批准信达生物与礼来制药的PD-1抑制剂信迪利单抗的申请。今年2月，ODAC会议审评信达生物与礼来制药的PD-1抑制剂信迪利单抗时，专家委员会以14：1的投票结果认为信迪利单抗应该补充临床试验才能获得批准。FDA在回信中建议：信迪例单抗联合化疗与一线转移性NSCLC的标准疗法进行以总生存期为终点、多区域的非劣效性临床试验。目前，信达生物正在进行关于sintilimab的 20 多项临床研究，以评估其在多种癌症治疗中的安全性和有效性。（生物药大时代）

【国内首个通用型CAR-T IND获批】2022年03月17日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，南京北恒生物科技有限公司（以下简称“北恒生物”）自主研发的CTA101 UCAR-T细胞注射液产品（受理号：CXSL2101509）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。CTA101是CDE批准的国内首款“现货型”UCAR-T细胞治疗产品，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。

CTA101采用北恒生物通用CAR-T技术平台开发的“现货供应型”CAR-T细胞疗法，使用CRISPR基因编辑技术，敲除TRAC基因以避免移植物抗宿主病（GvHD），同时敲除CD52基因并联合使用抗CD52单抗避免患者对CAR-T细胞的排异反应（HvGR），延长UCAR-T细胞的体内存续时间。UCAR-T是使用健康人的T细胞制备完成，相比自体CAR-T，UCAR-T具有抗肿瘤活性高、成本低和可及性高等优势。通用型免疫细胞治疗无需配型，“现货"存储，即时使用，显著降低病人治疗周期，一位健康捐献者可制备成百上千人份“现货”，可显著降低细胞治疗成本。（生物经纬）

【我国科学家在老鼠实验中实现孤雌生殖】3月7日，上海交通大学魏延昌团队在《PNAS》 在线发表题为“Viable offspring derived from single unfertilized mammalian oocytes”的研究论文，该研究报告了来自单个未受精卵母细胞的活哺乳动物后代，这是通过七个印记控制区域的靶向 DNA 甲基化重写来实现的。数据表明，可以通过多个关键印记控制区域的靶向表观遗传重写来实现孤雌生殖。（生物经纬）

企业要闻

【百济神州核心技术人员离职】3月4日，百济神州（688235.SH）公告称，公司高级管理人员暨核心技术人员Jane Huang（黄蔚娟）博士因个人规划将于2022年4月3日正式辞任血液学首席医学官一职。此后，黄蔚娟博士将以顾问身份继续为百济神州提供服务，预计服务期限至2022年11月14日或双方另行协商的其他日期，以确保相关研发工作的平稳推进和顺利过渡。就在黄蔚娟博士官宣离职前不到一个月的时间里，2022年2月12日，百济神州发布公告称，公司核心技术人员Yong Ben（贲勇）已于2021年8月向公司提出离职申请，且其于美国当地时间2022年2月9日起不再担任公司免疫肿瘤学首席医学官职务。

3月11日，国家药监局官网显示，百济神州PD-1替雷利珠单抗新适应症获批，用于治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤患者。（上市公司公告）

【赛伦生物在科创板上市交易】赛伦生物（688163.SH)近日公告，该公司已经于3月11日在上海证券交易所科创板正式上市。赛伦生物成立于1999年，是一家专注于抗血清抗毒素领域的生物医药公司，致力于研究、开发针对生物毒素及生物安全领域的预防和治疗药品。根据招股书，本次IPO募集资金将主要用于特效新药及创新技术研发项目、厂房扩建项目等。根据赛伦生物招股书介绍，该公司现有的产品聚焦于抗血清抗毒素治疗领域，包括抗蛇毒血清系列、马破免疫球蛋白、抗狂犬病血清。（上市公司公告）

【荣昌生物登陆科创板上市交易】3月31日，生物创新药界的“黑马”荣昌生物（688331.SH）登陆科创板上市交易，荣昌生物是一家具有全球化视野的创新型生物制药企业，专注于抗体药物偶联物（ADC）、抗体融合蛋白、单克隆抗体及双特异性抗体等治疗性抗体药物的发现、开发与商业化。公司围绕自身免疫疾病、肿瘤疾病、眼科疾病等重大疾病领域提供安全、有效、可及的临床解决方案，以满足大量尚未被满足的临床需求。早在2020年11月，荣昌生物就荣登港交所，彼时吸引了包括贝莱德、奥博资本、高瓴资本在内的近20家豪华投资机构阵容，一举拿下了2020年全球生物技术IPO募资最高纪录。此后荣昌生物乘胜追击，再赴科创版上市，目前已成为“A+H”双股上市公司。荣昌生物的ADC药物——维迪西妥单抗，在2021年6月8日中国获批上市。据2021年财报披露，半年左右卖了8400万元，进入全球ADC药物销售额top10队列。（上市公司公告）

【国产RNA检测第一股登录科创板】3月30日，仁度生物（688193.SH)在科创板敲钟上市，成为国产RNA检测第一股,发行价格为72.65元/股，发行1000万股，总股本为4000万股。仁度生物成立于2007年，是国内专注于RNA分子诊断技术与产品的高新技术企业，致力于开发、推广以实时荧光恒温扩增检测技术（简称SAT技术）为基础的RNA分子诊断产品。仁度生物拥有从诊断试剂到全自动配套仪器研发和生产的一整套自主知识产权核心技术。目前，公司已成功建立了SAT技术平台，有42项相关专利获得授权，20个产品获得NMPA注册证书并上市销售。（上市公司公告）

【凯莱英投30亿元建生物药CDMO项目】3月4日，凯莱英（002821.SZ）公告，为推动公司整体产业发展的战略布局，进一步提升公司新兴业务板块的服务能力，凯莱英医药集团（天津）股份有限公司（以下简称“公司”）与上海市工业综合开发区有限公司于2022年3月4日签署投资协议书，公司投资新设的全资子公司，拟以自有或自筹资金30亿元人民币在上海奉贤投资建设生物药CDMO研发及商业化生产基地。

本次公司在上海奉贤投资建设生物药CDMO研发及商业化生产基地，将借助上海金山生物大分子研发中心的技术积累和人才优势，进一步完善生物药CDMO服务平台的搭建工作，通过建设国际化质量体系、积极拓展海外订单、强化头部客户带动力、保障订单交付能力以提升扩展生物药CDMO服务能力和品牌效应，加速拓展以抗体偶联药物(ADC)、新型抗体药物为代表的生物药CDMO市场战略新业务布局，更多地参与及分享海内外生物药迅速发展所催生的市场空间。该项目的建设符合公司整体做强小分子CDMO业务，加速战略新兴业务快速发展的“双轮驱动”战略。（上市公司公告)

【君实生物拟募资40亿元主投创新药项目】3月7日，君实生物（688180.SH）发布公告称，公司拟向特定对象发行股票不超过 7000 万股（含本数），募集资金总额不超过 39.80 亿元（含本数），扣除发行费用后的募集资金净额用于创新药研发项目、上海君实生物科技总部及研发基地项目。创新药项目涉及PD-1、BTLA、TIGIT、CD112R、XPO1、EGFR、CTLA-4等。

3月3日，NMPA官网最新公示，君实生物提交的阿达木单抗生物类似药（UBP1211）（上市公司公告）

【百克生物2021年收入净利润双下滑，鼻喷流感疫苗接种不及预期】3月17日，科创板上市公司百克生物（688276.SH）（上市公司公告）

【国内首家，三生国健PSGL-1单抗获批临床】根据国家药监局药品审评中心（CDE）官网，3月22日，三生国建（688336.SH）申报的“SSGJ-617注射液”临床试验申请获得默示许可，适应症为晚期实体瘤。SSGJ-617（VTX-0811）是三生制药从Verseau Therapeutics引进的一款PSGL-1靶向单抗，2019年，三生国健与Verseau公司达成合作协议，选取VTX-0811作为第一个授权产品，负责其在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的开发和商业化，值得一提的是，这是国内首家获批临床的PSGL-1单抗。VTX-0811在美国已经获得FDA的IND批准。

【沃森生物二价HPV疫苗获批上市】根据中国国家药监局（NMPA）官网发布的最新公示显示，3月24日，沃森生物（300142.SZ）控股子公司上海泽润生物科技有限公司（简称“泽润生物”)自主研发的“重组人乳头瘤病毒双价(16/18型）疫苗（酵母）”已获批上市。公开资料显示，该二价HPV疫苗主要用于预防由HPV16/18型感染引发的宫颈癌及癌前病变等疾病，包含预灌封注射器和西林瓶两个剂型。根据泽润生物早前发布的新闻稿，其研发的二价HPV疫苗采用毕赤酵母表达系统生产，具备诸多优势。

【生物制药上游企业纳微科技2021年业绩高增长】3月10日，纳微科技（688690.SH）发布2021年年报，公告显示，公司实现营收4.46亿元，同比增长118%；实现净利润1.88亿元，同比增长159%; 实现扣非净利润1.72亿元，同比增长172%。报告期内，该公司生物医药板块营收持续增长，其中亲和层析介质、离子交换层析介质等产品销售大幅增长。2021年，纳微科技在生物医药领域收入为3.9亿元，同比增长34%，占营收比重达到87%，同比增长6个百分点。

月度观察：传奇生物成功闯关欧美，国产创新药出海迎里程碑

早在2017年，我国原国家食品药品监管总局以成员身份加入了ICH（国际人用药品注册技术协调会），正式将中国药品监督管理体系与国际标准的逐步接轨。从而为本土制药企业打开与国际一线创新药企业同台竞争的机会，并且打开我国创新药出海的通路。

一方面，对于中国创新药出海，既可以通过全球多中心临床研究实现同步申报；根据ICHE5(R1)指导原则《ETHNIC FACTORS IN THE ACCEPTABILITY OF FOREIGN CLINICALDATA》，也可以使用中国临床数据，在评估数据符合拟申报地区法规要求，同时评估该数据可外推至拟申报地区不受种族因素影响后（必要情况下需补充桥接试验），寻求海外注册上市。

另一方面，国内市场受医保目录常态化调整以及医保谈判降价压力的双重夹击，新药上市后虽可以快速进入医保目录实现销售放量，但也面临产品大幅降价，前期研发投入的回收周期拉长的经营压力，这在一定程度上加速了我国创新药出海的征程。

以国内四大PD-1生产企业为例，2020年，恒瑞医药（600276.SH）、百济神州(688235.SH)、君实生物(688180.SH)、信达生物(1801.HK)齐聚在医保谈判桌上，四款国产PD-1全部进入医保，这就意味着2021年，PD-1正面肉搏的时代开启。从2021年四家企业的PD-1销售额看，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗以38亿元夺得头筹，信达生物、百济神州分别以28亿元、16.5亿元紧随其后，君实生物的特瑞普利单抗则以4.1亿元垫底。

从君实生物2021年的业绩看，总营收为40.25亿元，同比增长超过150%，主要增长驱动依靠埃特司韦单抗，其贡献了至少20亿元的收入，大幅收窄了该公司的净亏损幅度，同时也弥补了自身核心产品特瑞普利单抗在国内市场销售增长乏力的短板。埃特司韦单抗是君实生物与礼来合作研发的新冠病毒中和抗体，该药主要在美国市场销售。

据不完全统计，截至2022年初，我国国内42家有创新药临床 II 期以上管线的制药企业中，其中有30家或有同步开展海外临床研究，或已向美国、欧洲、日本等国家递交上市申请。而这些海外同步临床研究或尝试申请上市的企业中，有望在2022年上半年实现相关研发品种成功出海的，有传奇生物（LEGN.O)、信达生物、君实生物、和黄药业（0013.HK）、百奥泰（688177.SH）。

3月2日，FDA批准了由传奇生物自主研发的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法西达基奥仑赛（商品名：Carvykti）。该药物用于治疗既往接受过4种或4种以上治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者。Carvykti是一款具有2种靶向B细胞成熟抗原单域抗体的CAR-T细胞疗法，是首个国内自主研发在海外获批上市的细胞疗法，同时也是全球第二个批准用于治疗血癌的 CAR -T 疗法。在此之前，百时美施贵宝的多发性骨髓瘤 CAR-T细胞疗法（商品名：Abecma）于2021年获得FDA批准。

传奇生物Carvykti作为头款获得FDA批准的国产CAR-T细胞疗法，在国产创新药出海的层面上具有里程碑式意义，也为国内创新药赛道注入了又一针强心剂。该公司表示已经建立了销售、医生教育、学术推广团队，该药品售价预期为 46.5万美元。

然而，创新药出海亦不是一帆风顺。3月24日，礼来公司宣布，美国FDA目前无法批准信达生物与礼来制药的PD-1抑制剂信迪利单抗的申请。早在2月10日，FDA召开ODAC会议审评信达生物与礼来制药提交的PD-1抑制剂信迪利单抗用于一线非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的上市申请，专家委员会提出的主要疑虑是ORIENT-11为单一国家（中国）临床试验，在中国患者群中取得的临床结果不一定适用于美国患者，此为FDA 最关注的问题。最后，ODAC专家委员会以14：1的投票结果认为信迪利单抗应该补充临床试验才能获得批准。

3月24日，礼来公司透露FDA在回信中建议：信迪利单抗联合化疗与一线转移性NSCLC的标准疗法进行以总生存期为终点、多区域的非劣效性临床试验。利来与信达生物合作中，原本计划在该产品通过FDA上市审批后，以激进的定价策略打开美国市场的销售量。

以信达生物的信迪利单抗事件反观我国创新药出海的趋势，FDA对中国创新药在美报批上市提出更高的要求，尤其在NSCLC领域，后续的产品上市申请，仅提供中国临床数据恐怕难以成功，需要结合美国国内一线标准治疗方案，开展全球多中心临床试验。但FDA亦同时表示，对于鼻咽癌、肝细胞癌等在亚洲人群中发病率更高的癌种，全球多中心临床试验招募病人难度较大，FDA可以给予一定的监管弹性。